Saint-Louis, premier établissement hospitalier de Fontenay-le-Comte reçoit pauvres et vieillards infirmes de chaque sexe. 
En 1684, l'établissement est transformé en Hôpital général, situé dans le quartier des Loges. 
En 1733, l'établissement, devient Hôtel-Dieu et soigne les malades de la ville ainsi que les soldats des régiments en garnison à La Rochelle et la marine à Rochefort. 
En 1770, l'établissement est gravement endommagé par des inondations mais ne dispose pas des moyens pour faire réparer les bâtiments.
Au début du XIXe siècle, l'Hôpital Général est transporté plus à l'ouest, vers la Colinerie. Pendant deux siècles, l'établissement va se développer autour de l'ancien couvent des Tiercelettes, dont plusieurs ensembles sont aujourd'hui classés au patrimoine des bâtiments historiques.
A cette époque, il est, avec son équivalent de La Roche sur Yon, le principal établissement de secours aux malades du département de Vendée (224 lits en 1893).
Puis, ses activités se sont développées et le site s'est transformé ; ses capacités ont été plus que doublées. 
A partir de 1990, l'établissement s'est trouvé en grande difficulté. D'importants investissements s'imposaient pour assurer la poursuite des activités sanitaires soumises à des normes croissantes. 
Pour préserver l'avenir et l'offre de soins, les dirigeants de l’époque ont retenu une solution innovante et originale de partenariat avec la clinique voisine, posant ainsi les fondements du Pôle Santé Sud Vendée.
Et c'est en septembre 2004, à l'occasion du 320ème anniversaire de sa fondation, que les activités de court séjour et les activités médicotechniques de l'établissement ont été transférées au Pôle Santé.
Comme le symbolise son logo, le Centre Hospitalier de Fontenay-le-Comte assure désormais ses missions sur trois sites : le Pôle Santé Sud Vendée, le Centre Médical et Gérontologique (le site Rabelais qui rassemble les Soins de suite et de réadaptation, l'EHPAD) et l'Ecole d'aides-soignants.